23 March 2007

台灣腦科學新發現 登上國際重要期刊

yahoo電子報

在國科會長期支持下，台灣清華大學研究團隊，發展出超高解析度、3D互動的單一神經元果蠅全腦網路圖譜，得到國際學術界重視。這項大腦感官的重要研究成果，在今年三月登上國際頂級的「細胞(CELL)」科學期刊。

為了了解高等生物是如何將外界接收的感官刺激，經由神經分析，而找出適合的行為指令，國、內外科學家持續探索大腦的感知神經，希望找出高等生物的認知及行為關鍵。台灣清華大學研究團隊，成功整合生物、工程、資訊等跨領域研究專長，從果蠅研究中，發展出腦內嗅覺神經網路地圖，並成功刊載於今年3月的「細胞」科學期刊上，為生物研究跨出一大步。

清華大學生物科技研究所所長江安世說：『人聞到某種味道，其實不只是鼻子聞到，更重要的是腦袋裡面有某一些神經細胞，對這個味道起了一些解釋。今天這個發現主要是讓學家往前面踏一步，知道腦深層裡頭，腦袋裡面到底有多少層次，去處理這樣外界的訊號。』

江安世表示，研究出腦內的嗅覺神經網路地圖後，對於未來醫療將有很大的幫助。他說：『我們現在進一步知道腦袋裡面網路之後，我們不但知道網路，還知道網路表達什麼基因，這兩個東西合起來，讓科學家有機會說，我們要利用什麼樣的機制去治療這些人類相關疾病。』

江安世指出，研究團隊現在正努力建置「果蠅全腦基因表現及神經網路資料庫」，未來將把研究放到哺乳類動物身上，最終目的希望能讓這個重要研究，運用在治療人類疾病。

A Map of Olfactory Representation in the Drosophila Mushroom Body

Hui-Hao Lin, Jason Sih-Yu Lai, An-Lun Chin, Yung-Chang Chen, and Ann-Shyn Chiang

Neural coding for olfactory sensory stimuli has been mapped near completion in the Drosophila first-order center, but little is known in the higher brain centers. Here, we report that the antenna lobe (AL) spatial map is transformed further in the calyx of the mushroom body (MB), an essential olfactory associated learning center, by stereotypic connections with projection neurons (PNs). We found that Kenyon cell (KC) dendrites are segregated into 17 complementary domains according to their neuroblast clonal origins and birth orders. Aligning the PN axonal map with the KC dendritic map and ultrastructural observation suggest a positional ordering such that inputs from the different AL glomeruli have distinct representations in the MB calyx, and these representations might synapse on functionally distinct KCs. Our data suggest that olfactory coding at the AL is decoded in the MB and then transferred via distinct lobes to separate higher brain centers.

http://www.cell.com/content/article/abstra...rosophila%20map

解開大腦密碼 成果領先國際 果蠅嗅覺神經地圖 清大繪成

中時電子報

人類大腦如何接受外界刺激，出現各種行為及認知，是當前生命科學研究最大挑戰。清大生物科技研究所以果蠅作實驗，利用電腦三Ｄ繪圖，建構完成果蠅腦內部分嗅覺神經地圖，解開大腦處理分析嗅覺信號、聞出各種味道的機制。這項成果領先國際，已發表在上周出版的頂尖科學期刊《細胞》（Cell）。

這項研究由清大生科所所長江安世領導的研究團隊完成，對了解大腦如何感知周遭環境及學習記憶有重大的啟發，論文發表後，引起美國哈佛大學、史丹佛大學和維也納全球前三大果蠅全腦基因圖譜研究團隊的興趣，均表示與我合作意願。江安世等人是我國第一組在《細胞》發表論文的研究團隊。

江安世指出，所有動物的行為都受大腦神經網路控制，神經科學家認為，人類許多異常行為是基因表達錯誤，但基因如何使神經細胞發展出控制各種行為的功能，是研究挑戰。他的研究團隊的終極目標，是利用果蠅建立全球第一個「全腦基因表現及神經網路資料庫」。

他表示，果蠅跟人類一樣，擁有嗅覺、味覺、聽覺、視覺、痛覺、學習和記憶等認知及行為，甚至有同性戀行為。若能完成果蠅大腦神經網路地圖，對了解人腦功能及研究腦疾病治療方法有很大幫助。其研究團隊最大的貢獻是，解開果蠅大腦嗅覺神經網路第三階層如何處理嗅覺信號，聞出各種味道的機制。

他解釋，嗅覺信號的傳遞第一階層是透過鼻子嗅覺細胞接觸到味道的分子，經神經傳送到大腦特定接受器（二○○四年諾貝爾醫學獎得主李察亞塞爾在一九九一年研究證實這個機制而獲獎），再傳送到第二階層位於鼻子後面的嗅覺小球。但嗅覺小球如何把信號傳遞到第三階層的大腦蕈狀體，過去沒人知道。

清大研究團隊經過五年的實驗觀察，利用果蠅大腦切片以高解析度生物影像科技繪製出嗅覺小球經由投射神經接收信號，傳送到蕈狀體十七個不同接收區域，再依蕈狀體樹突出生來源及出生順序分析，分辨出各種味道的網路神經地圖。但蕈狀體如何再把各種信號傳送到更高階層，由大腦整合判斷要採取何種行為反應，仍待研究。江安世預估，依現有進度，「果蠅全腦基因表現及神經網路資料庫」可望十年內建置完成。

嗅覺網路圖 看大腦如何聞味道

聯合新聞網

在超高解析度腦內嗅覺神經網路地圖中，可清楚看出各種嗅覺神經末稍(彩色部分)和果蠅大腦蕈狀體(灰色圓形處)連結的情形。圖片提供/江安世教授

當你置身花海中，花香是怎麼傳到大腦？許多全球頂尖的科學家都在尋求解答。清華大學腦科學研究中心在歷經5年的努力後，終於找到答案，並繪製出全球第一張腦內嗅覺神經網路地圖，可見真正聞到味道的是大腦，而非鼻子。

由於成果卓著，這篇研究論文投稿後，立即被國際頂尖的「細胞」雜誌 (CELL)接受，發表於今年3月的最新一期雜誌。陽明大學腦科學研究所所長郭博昭盛讚這是「無與倫比的成就」。

領導這個研究團隊的清大腦科學研究中心主任、生物科技研究所所長江安世表示，神經科學家已經了解到，人類許多行為的異常，其實和基因表達錯誤有關。但基因如何在複雜的腦神經網路中表達及運作，進而促使神經細胞發展出控制各種行為的功能，仍有待解密，嗅覺即是其一。

江安世說，嗅覺的分辦可分幾個層次，第一層是鼻子裡面的嗅覺感覺細胞，一旦接觸到味道的分子，就透過神經傳導到大腦的特定部位，美國哥倫比亞大學神經學教授李察亞塞爾(Richard Axel)1991年開啟這個研究領域後，2004年獲得諾貝爾醫學獎的肯定。

第二層是鼻子後面的嗅覺小球神經系統，至今已累積十數年的研究成果。至於嗅覺小球如何將訊息傳到大腦蕈狀體的第三層，始終沒有人研究。江安世領導的研究團隊就以此為目標，透過果蠅的動物實驗模式，要找出答案。

這五年來，他們發展出一套具有高解析度的生物影像科技，，以三度空間立體模式，繪製出其他科學家急於想知道的神經連結影像。其中，嗅覺小球經由投射神經的樹突去接收味道訊息，再經軸突投射到大腦中樞神經的蕈狀體。

江安世說，蕈狀體接受感官器官傳來的訊息後，再做整合及處理，因此真正聞到味道的是大腦，而非鼻子，鼻子頂多只是接受味道分子、再將這些味道分子傳到大腦的一個感官器官而已。

江安世認為，這項研究的重要性，在於繪製出全球第一個腦內神經網路地圖，可清楚看出單一神經與單一神經之間的連結。他希望今後能從嗅覺擴大到味覺、聽覺、視覺、痛覺、學習、記憶、求偶、攻擊行為、同性戀、睡眠及運動行為的調控機制，架構全球第一個「全腦基因表現及神經網路資料庫」，做為今後臨床治療的基礎。

郭博昭以「小小果蠅，大大發揮」形容這項研究的特色，因為它找到嗅覺小球如何將訊息傳遞到大腦蕈狀體的神經連結網路，並清楚描繪出來，雖距臨床運用仍遠，但畢竟是相當重要的一步。

從果蠅之小 見生命之大

【本文轉載自科學人2007年6月號 採訪撰文／龐中培】

家中的垃圾如果幾天沒處理，就可以發現許多芝麻大的小昆蟲在垃圾邊環繞飛舞，這些惱人的小昆蟲，十之八九是果蠅，牠們平常隱而不現，但只要垃圾飄出異味，往往就能聞「香」而至，一如人類聞香下馬。「聞香下馬」這四個字看似簡單，不過整個過程牽涉到許多交互作用：千千萬萬的氣味分子與嗅覺器官上的受體（蛋白質）結合後，產生的訊息傳遞到腦、腦解析這些訊息的意義後做出適當的反應，其中關係到複雜的神經網絡，以及訊息傳遞的路徑與組合方式。

2004年，艾克塞（Richard Axel）與巴克（Linda B. Buck）即以嗅覺受體基因的研究獲頒諾貝爾生醫獎。不過艾克塞與巴克所發現的是細胞上與氣味分子結合的受體，至於這些受體與氣味分子結合後產生什麼變化與刺激？相關的訊息經由哪些神經元傳遞？都有待釐清。至於神經系統更高層次的活動，例如訊息在神經系統的呈現方式、如何建立或喚起記憶及產生反應等，也都還不清楚。因此艾克塞與巴克的研究，只是釐清嗅覺產生的第一步而已。

今年3月23日，著名的生命科學期刊《細胞》（Cell）刊載了由新竹清華大學生物科技研究所江安世所率領團隊的研究成果。他們以果蠅為研究對象，揭開了嗅覺訊息在腦中傳遞的部份圖譜。《細胞》刊載論文被引用的次數，可與著名的科學期刊《自然》（Nature）與《科學》（Science）比肩。國內科學團隊獨立研究的成果，於《自然》與《科學》上發表過的不在少數；但是在《細胞》上發表，是江安世團隊拔得頭籌。

從技術出發，繪製果蠅神經圖譜

雖然人類腦中的訊息處理與傳遞，最令科學家著迷，不過由於人腦中大約有1000億個神經元、人類的生命相對而言比較長、又不可能任意操弄人體內的基因，因此許多神經科學的研究，只能以其他動物為對象，例如小鼠、斑馬魚和果蠅等模式動物。果蠅的腦大約只有13萬5000個神經元，也能夠展現記憶、學習等較複雜的行為，因此最受到青睞，成為研究神經科學的重要對象。此外，果蠅的所有基因都已經定出序列、生命週期又短（大約60天），也使得研究容易進行。

之前果蠅嗅覺傳遞的神經圖譜研究，只從氣味受體到神經處理單位嗅覺小球，再往上的蕈狀體則受限於技術，圖譜尚不清楚。江安世的研究，則補足了這一塊空缺，讓嗅覺訊息傳遞的圖譜拓得更寬遠、刻畫得更細緻。

「工欲善其事，必先利其器」，在科學研究上也是如此。生命科學的進步，往往受到科技發展的推動，例如在電子顯微鏡技術成熟之後，人類才有工具在手，能夠剖析細胞中各種胞器的細微構造，同時看到濾過性病毒的樣貌。而DNA定序技術的發展與精進，讓我們能夠快速且大量的定出許多物種的基因組序列，對於基因的功能與演化，能展開深入而且廣泛的研究。江安世能夠率先得出果蠅腦中嗅覺的圖譜，其優勢是利用自行研發出的FocusClearTM溶液來處理組織樣本，使樣本變得透明，而有利於觀察；同時利用特殊的遺傳工程技術，讓果蠅腦中特定且單一神經元能呈現出螢光顏色；並利用共軛焦顯微鏡，將神經元的三維空間結構顯示出來。

雖然蕈狀體只佔了整個果蠅腦的一小部份，而江安世研究的也只是其中部份細胞，其他各種感覺，諸如聽覺、味覺與視覺的處理、調節與輸出神經圖譜，都還付之闕如。不過，江安世團隊發展出的技術，既然能夠繪製出果蠅的嗅覺圖譜，當然也可以繪製出其他感覺、甚至更高處理層次單元的圖譜，發展潛力無窮。

從果蠅的嗅覺圖譜到人類的神經網絡

建立神經網絡圖譜的工作重複繁瑣，表面看起來雖然沒有太多的創新與發明，卻有其重要性。江安世指出，近代生物學有許多類似的例子：當DNA定序技術發展出來之後，從大腸桿菌開始，許多重要生物基因組的完整序列已一一完成，而數年之前更藉由「人類基因組計畫」，人類的整個DNA序列也定了出來，而這項工作被譽為和登陸月球一樣，是20世紀重要的科學成就。有了完整的序列在手，科學家就可以快速比對相關基因的可能功用與交互關係。果蠅、線蟲、阿拉伯芥、小鼠等實驗模型動物的DNA序列都已經解出，而其他還有許多生物的DNA定序工作正積極進行，幾乎每年都有某個物種的基因組定序完成。

在人類基因組計畫完成之後，科學家發現人類大約有3萬多個基因，產生約10萬種蛋白質。以人類的蛋白質之多、神經系統之複雜，要一口氣揭開人腦的秘密，所面臨的困難，無法想像。從許多果蠅的研究中，科學家發現了果蠅的確有記憶與學習的能力，也發現了相關的基因，這類基因也參與了哺乳類動物的學習與記憶。江安世指出，他的研究只是建立果蠅腦圖譜的一小步，但卻證明有了優異的技術，建立果蠅腦圖譜的目標將可完成，就如同在人類基因組計畫之前的前導計畫一樣。

目前許多團隊得到的研究成果，已經逐一彙整，放置在清華大學「果蠅腦科學基因體計畫」（FlyBrain Neuro-enomics）的資料庫中。這個計畫由美國冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory）、清華大學與國家高速網路與計算中心共同成立，目的是確認果蠅有關學習與記憶的基因，建立資料庫，以三維影像顯示果蠅腦部神經網絡基因表現，同時發展三維顯微影像技術，並且將應用面擴展到哺乳動物。

在這個資料庫中，研究人員可以查詢某種氣味受體所與之結合的氣味分子種類，而在結合之後神經刺激透過哪條傳遞路徑傳遞到哪個嗅覺小球，之後再由蕈狀體中哪個部位接受這個訊息；這些都以神經元為單位繪製出路徑。而透過特殊的偏光眼鏡所見到的三維影像，就好像浮凸在空間之中，幾乎伸手就可以觸摸到該神經元伸出的分支。

對於這項計畫，冷泉港實驗室的研究員塔里（Tim Tully）曾說：「這是基因組計畫的延伸，從二維的基因序列解讀，進入到三維的基因表現影像。如果未來成功利用顯微影像技術建構小鼠與人類的腦神經網絡圖譜，其影響力可以等同人類基因組計畫對生命科學研究與生物科技應用的貢獻。」

追尋下一篇刊登在《細胞》的論文

由於果蠅腦科學的研究受到重視，因此在研究上競爭者也多。在江安世團隊發表研究成果的當期《細胞》上，由英國劍橋大學傑佛瑞斯（Gregory S.X.E. Jefferis）與美國史丹佛大學組合而成的團隊，也以不同的方法描繪出果蠅腦中蕈狀體與側角中嗅覺圖譜，並且認為側角能夠組織輸入來的嗅覺訊息對於生物本身的價值。雖然兩組團隊使用的技術不同，但是所探究的領域是相近的。

除此之外，美國哥倫比亞大學的艾克塞團隊也積極進行果蠅嗅覺圖譜的研究。該校的研究員瓦夏爾（Leslie Vosshall）說：「在嗅覺上，果蠅像是哺乳動物的迷你版，兩者的嗅覺系統在結構與組織上非常相似。」江安世的團隊雖然做出了傲人的成果，但更不容易的是，這項成果是在經費與實驗團隊都不如人的情況下完成的。艾克塞的團隊受到霍華休斯醫學研究中心（Howard Hughes Medical Institute）的資助，每年經費100萬美元，傑佛瑞斯與之合作的史丹佛駱利群團隊也是。可想見在歐美這個領域中的研究人員，在政府的經費之外，也受到民間企業的支持。

除了霍華休斯醫學研究中心之外，微軟創辦人之一艾倫（Paul Allen）也資助一億美元，成立艾倫腦科學研究中心（Allen Institute Atlas），目的是解開小鼠的神經圖譜與腦中的基因表現模式。國外研究團隊挾著優勢的人力與財力，來勢洶洶，江安世團隊的優勢能夠維持多久，令人擔憂。之前江安世團隊從國內得到的經費只有1000多萬元，雖然現在研究成果登上《細胞》，後續的研究將能受到國科會的支持，清華大學也允諾將增加相關研究的經費，但是面對歐美吸收自各國的人才、研究經費動輒以新台幣億計，以此為後盾展現的雄厚競爭實力，江安世也感嘆：「國內許多產業都是世界第一，但是卻沒有企業家願意長期資助科學研究。」

不過，從看到單一個神經元在腦中的模樣，建立果蠅的嗅覺神經圖譜，並以此為基礎，進而推及到人類，這項研究的重要性不言而喻。江安世說：「人類對於自己的好奇心是無庸置疑的。艾倫講過一句話：『人類的未來，掌握在人類的腦袋裡面。』我們發展出來的一系列技術，就是要朝著這個方向前進。」

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